کشفی که می‌تواند بیماری‌های ژنتیکی را درمان کند!

فرارو: یک مقاله تحقیقاتی منتشر شده در مجله Science Advances مکانیسمی را توصیف می‌کند که به توضیح چگونگی انتقال انواع خاصی از اختلالات ژنتیکی معروف به بیماری‌های میتوکندری از مادر به کودک کمک می‌کند. به گفته دانشمندان دستاورد‌های این مطالعه می‌تواند مبنایی برای استراتژی‌های جدید باشد تا اطمینان حاصل شود که نسل‌های آینده تحت تأثیر چنین بیماری‌هایی قرار نخواهند گرفت.

ما می‌دانیم که بسیاری از بیماری‌ها و اختلالات از طریق ژنتیک به نسل بعد منتقل می‌شود، اما این فرآیند تا پیش از این به درستی شناخته شده نبود. از طرف دیگر، این گونه بیماری‌ها به طور معمول هزینه زیادی را به جامعه و خانواده‌ها تحمیل می‌کند. همچنین درمان‌های موجود برای این نوع بیماری‌ها فقط تسکین دهنده هستند که با هدف بهبود کیفیت زندگی بیمار یا به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری انجام می‌شود. به همین دلیل درک درست از فرآیند این نوع بیماری‌ها می‌تواند ما را به کنترل آن‌ها به به تبع آن کاهش هزینه‌های ناشی از آن برساند.

دانشمندان می‌گویند میتوکندری اندامک‌هایی هستند که بیشتر انرژی شیمیایی مورد نیاز سلول‌ها را تولید می‌کنند. DNA میتوکندری (mtDNA) حاوی ۱۶۵۶۹ نوکلئوتید است که در معرض جهش هستند. برخی از این جهش‌ها می‌تواند منجر به ایجاد بیماری‌های میتوکندری شود. اگرچه DNA هسته‌ای (مارپیچ دوگانه معروف، که بیشتر ژنوم را رمزگذاری می‌کند) از هر دو والدین به ارث می‌رسد، اما باید دانست که mtDNA تنها از مادر به ارث می‌رسد. در بدو تولد، تخمدان‌های یک نوزاد دختر از قبل حاوی تمام تخمک‌هایی است که او در سراسر حیات خواهد داشت. در طول چرخه‌های تولید مثلی که از دوران بلوغ شروع می‌شود، برخی از این تخمک‌های نابالغ تحت تأثیر هورمون ها، رشد می‌کنند که منجر به تخمک گذاری و به طور بالقوه لقاح می‌شود.

این مطالعه برای اولین بار نشان می‌دهد که mtDNA جهش یافته در مراحل نهایی تشکیل تخمک ایجاد می‌شود. محققان آزمایش‌هایی را روی موش‌ها انجام دادند و گزارش دادند که نسبت مولکول‌های جهش‌یافته با بالغ شدن تخم‌ها افزایش می‌یابد، این جهش‌یافته‌ها می‌توانند عملکرد میتوکندری را مختل کنند و همین موضوع مسئول توسعه بیماری است. محققان کشف کردند که حداکثر ۹۰ درصد mtDNA در معرض جهش است بنابراین وجود حد بالایی برای درک چگونگی انتقال mtDNA جهش یافته و ایجاد بیماری مهم است.

هنگامی که mtDNA جهش یافته و نوع وحشی در یک سلول وجود دارند (هتروپلاسمی)، اثرات mtDNA جهش یافته ممکن است پوشانده شود و انتقال به فرزندان را تسهیل کند. مارکوس روبرتو کیاراتی، استاد گروه ژنتیک و تکامل در دانشگاه فدرال سائو کارلوس ایالت سائو پائولو برزیل، در این خصوص می‌گوید: «تا به حال، هیچ کس نمی‌دانست که این تجمع رخ داده است یا خیر، اما مطالعه ما ثابت کرد که این اتفاق افتاده است. اکنون که می‌دانیم کجا و چگونه رخ می‌دهد، می‌توان راه‌هایی برای اجتناب از آن پیدا کرد.»

کیاراتی در این پژوهش با دانشمندانی همچون کارولینا هابرمن ماکابلی و گروهی به رهبری پاتریک فرانسیس چینری، آخرین نویسنده مقاله، همکاری می‌کند. چینری استاد نورولوژی در دانشگاه کمبریج و پژوهشگر اصلی Wellcome Trust برای واحد بیولوژی میتوکندری MRC است. کیاراتی گفت: «موثرترین درمان، مستلزم شناسایی جهش در مادر به منظور جلوگیری از وراثت توسط فرزندان است. این زمینه‌ای مهم برای تحقیق ما است، که هدف آن بررسی جهش‌هایی است که منتقل می‌شوند و مکانیسم مربوطه را تجزیه و تحلیل می‌کنند.»

علائم بیماری میتوکندری با توجه به جهش، تعداد سلول‌های آسیب دیده و بافت آسیب دیده متفاوت است. شایع‌ترین آن‌ها شامل ضعف عضلات، از دست دادن هماهنگی حرکتی، اختلال شناختی، انحطاط مغز و نارسایی کلیه یا قلب است. چنین بیماری‌های متابولیک ارثی می‌تواند در هر سنی ظاهر شود، اما هر چه جهش زودتر خود را نشان دهد، احتمال اینکه منجر به علائم شدید و حتی مرگ شود بیشتر می‌شود. متأسفانه تشخیص این بیماری‌ها مشکل است و معمولاً به آزمایش ژنتیکی و مولکولی نیاز دارد، به همین دلیل آمار‌های مربوط به شیوع آن نیز دقیق نمی‌باشد.

با این همه، بر اساس برآوردها، بیماری‌های ناشی از جهش mtDNA حداقل یک نفر از هر ۵۰۰۰ نفر در سراسر جهان را مبتلا می‌کند، اما فراوانی جهش‌های mtDNA بیماری‌زا حدود یک در ۲۰۰ است. برای مثال، جهش m.۳۲۴۳A> G، که باعث سندرم MELAS انسفالوپاتی میتوکندری، اسیدوز لاکتیک، و حملات مشابه سکته مغزی می‌شود، در حدود ۸۰ درصد از بزرگسالان مبتلا به هتروپلاسمی بیماری‌زا رخ می‌دهد. محققان موش‌های اصلاح شده ژنتیکی را با دو نوع ژنوم میتوکندری مورد مطالعه قرار دادند؛ نوع وحشی که باعث بیماری نمی‌شود و جهش بیماری‌زا m.۵۰۲۴C> T، مشابه m.۵۶۵۰G> A که یک جهش بیماری‌زای موجود در انسان است.

تجزیه و تحلیل ۱۱۶۷ جفت مادر نشان داد که تمایل شدیدی در ماده‌های با سطوح پایین m.۵۰۲۴C> T برای انتقال سطوح بالاتر جهش به فرزندانشان وجود دارد. با این حال، در ماده‌های با سطوح بالای جهش، تمایل مخالف مشاهده شد. تجزیه و تحلیل تخمک‌های موش (تخم‌های نابالغ) در مراحل مختلف رشد نیز افزایش سطوح m.۵۰۲۴C> T را نسبت به mtDNA نوع وحشی نشان داد. این نشان می‌دهد که mtDNA جهش یافته ترجیحاً در طول بلوغ تخمک، بدون توجه به چرخه سلولی، تکثیر می‌شود، زیرا تخمک‌ها تا زمان تخمک گذاری تحت تقسیم سلولی قرار نمی‌گیرند.

محققان چندین مدل ریاضی را آزمایش کردند و مدلی که به بهترین شکل این پدیده را توضیح داد، به مزیت تکرارپذیری به نفع mtDNA جهش‌یافته و انتخاب خالص‌سازی اشاره کرد که از رسیدن جهش به سطوح بالا جلوگیری می‌کند. آن‌ها ابتدا هتروپلاسمی را در ۴۲ ماده و ۱۱۶۷ فرزند اندازه گیری کردند. سپس، سطوح mtDNA جهش یافته را در تخم‌ها و در مراحل مختلف رشد اندازه‌گیری کردند و در ادامه آن‌ها را با سطوح جهش در اندام‌های مختلف و در سنین مختلف مقایسه کردند.

دانشمندان شواهدی پیدا کردند که نتایج آن بر روی موش‌های حامل جهش بیماری‌زا و انسان‌ها یکسان است. کیاراتی گفت: «این تکرار ترجیحی باعث شد تا سطح جهش به سقف ۹۰ درصد برسد، که بالاتر از آن تأثیر منفی جهش‌ها بسیار زیاد است و به نظر می‌رسد مکانیسم‌های دیگری روی تخمک عمل می‌کنند تا از رسیدن آن‌ها به سطح ۱۰۰ درصد جلوگیری کنند. گام بعدی ممکن است رفتن به مرحله درمان دارویی با هدف مبارزه با سطوح جهش mtDNA به منظور جلوگیری از انتقال بیماری باشد.

هنگامی که متوجه شدیم چگونه جهش‌های منجر به بیماری میتوکندری در مرحله نهایی تشکیل تخمک رخ می‌دهد، در موقعیتی قرار می‌گیریم که تخم‌ها را در شرایط آزمایشگاهی تولید کنیم و آن‌ها را از نظر دارویی و همچنین ژنتیکی دستکاری کنیم تا سطح جهش را کاهش دهیم. این می‌تواند به معنای کاهش احتمال ابتلای کودکان به این نوع بیماری‌ها باشد.»