خسته شدن سلول‌های ایمنی بدن در برابر سرطان

 یکی از عملکردهای کلیدی سیستم ایمنی ما شناسایی و از بین بردن عوامل بیماری‌زا خارجی مانند باکتری‌ها و ویروس‌ها است. سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های تی(T) این کار را با تمایز قائل شدن بین انواع مختلف پروتئین‌های درون سلولی انجام می‌دهند که به آنها این امکان را می‌دهد که وجود عفونت یا بیماری را تشخیص دهند.

نوعی از سلول تی به نام سلول‌های تی کشنده(Cytotoxic T cell) می‌تواند پروتئین‌های جهش یافته روی سلول‌های سرطانی را تشخیص دهد و بنابراین باید بتواند آن‌ها را از بین ببرد. با این حال، در اکثر بیماران، سلول‌های سرطانی به رغم وجود سلول‌های تی بدون کنترل رشد می‌کنند.

توضیح فعلی دانشمندان در مورد اینکه چرا سلول‌های تی در از بین بردن سلول‌های سرطانی شکست می‌خورند این است که آنها «خسته» می‌شوند. ایده این است که سلول‌های تی در ابتدا زمانی که برای اولین بار با سلول‌های سرطانی روبرو می‌شوند به خوبی عمل می‌کنند، اما به تدریج پس از برخوردهای مکرر توانایی خود را برای کشتن سلول‌های سرطانی از دست می‌دهند.

ایمنی درمانی‌های سرطان مانند مهارکننده‌های وارسی ایمنی و سلول درمانی تی کایمریک گیرنده آنتی‌ژن(CAR T cell) با القای بهبودی طولانی‌مدت در برخی از بیماران مبتلا به سرطان‌های غیرقابل درمان، به طور قابل توجهی نویدبخش بوده‌اند. با این حال، این درمان‌ها اغلب در القای پاسخ‌های طولانی مدت در اکثر بیماران شکست می‌خورند و فرسودگی سلول‌های تی مقصر اصلی است.

محققان در تحقیقات جدید منتشر شده خود، متوجه شدند که سلول‌های تی در عرض چند ساعت پس از مواجهه با سلول‌های سرطانی دچار فرسودگی می‌شوند.

زمان‌بندی فرسودگی سلول‌های تی

سیستم ایمنی اکثر بیماران مبتلا به سرطان زمانی که بیماری آنها تشخیص داده می‌شود، ماه‌ها تا سال‌ها با سلول‌های سرطانی در حال رشد در تعامل بوده است. محققان می‌خواستند به گذشته برگردند تا بفهمند وقتی سلول‌های تی برای اولین بار با سلول‌های تومور مواجه می‌شوند چه اتفاقی می‌افتد.

برای انجام این کار، آنها از موش‌هایی استفاده کردند که با مهندسی ژنتیک با افزایش سن به سرطان‌های کبد مبتلا می‌شدند. این مشابه نحوه‌ی ایجاد سرطان کبد در انسان‌ها بود. آنها از سلول‌های تی کشنده قابل ردیابی استفاده کردند که به طور خاص سلول‌های سرطانی کبد را تشخیص می‌دهند. محققان می‌خواستند عملکرد سلول‌های تی را تجزیه و تحلیل کنند و بر اینکه کدام یک از ژن‌ها در طول زمان فعال یا خاموش می‌شود، نظارت کنند.

آنها همچنین از سلول‌های تی قابل ردیابی مشابه برای مطالعه پاسخ آنها در موش‌های آلوده به باکتری لیستریا استفاده کردند.

محققان دریافتند که سلول‌های تی در این موش‌ها، بسیار کاربردی هستند و سلول‌های آلوده را از بین می‌برند.

با مقایسه تفاوت‌های بین سلول‌های تی ناکارآمد از تومورها و سلول‌های تی بسیار کارآمد در موش‌های آلوده، آن‌ها توانستند به ژن‌هایی که پروتئین‌های حیاتی را کد می‌کنند که سلول‌های تی برای تنظیم عملکرد خود از آنها استفاده می‌کنند، دست یابند.

محققان در تحقیقات پیشین دریافته بودند که ساختار ژنتیکی سلول‌های تی در عرض پنج روز پس از مواجهه با سلول‌های سرطانی در موش تغییر قابل توجهی می‌کند و این باعث ناکارآمد شدن آنها می‌شود.

آن‌ها در ابتدا تصمیم گرفتند که بر نقطه‌ی اولیه مواجهه‌ سلول‌های تی با سلول‌های سرطانی در موش‌های مبتلا به سرطان کبد تمرکز کنند، زیرا تصور می‌شد که تغییرات ژنتیکی کمتری وجود خواهد داشت. این به آنها این امکان را می‌داد که اولین و مهم‌ترین تنظیم کننده‌های اختلال عملکرد سلول تی را شناسایی کنند.

محققان چندین نشانه شگفت‌انگیز از اختلال عملکرد سلول‌های تی را در عرض شش تا ۱۲ ساعت پس از مواجهه با سلول‌های سرطانی، از جمله هزاران تغییر در ساختار ژنتیکی و بیان ژن، پیدا کردند.

آن‌ها ژن‌ها و مسیرهای تنظیمی مختلف را در سلول‌های تی که با سلول‌های سرطانی مواجه می‌شوند در مقایسه با سلول‌های تی که با سلول‌های آلوده مواجه می‌شوند، تجزیه و تحلیل کردند و دریافتند که ژن‌های مرتبط با التهاب در سلول‌های تی که با سلول‌های آلوده تعامل می‌کنند به شدت فعال می‌شوند، اما در سلول‌های تی که با سلول‌های سرطانی تعامل دارند، فعال نمی‌شوند.

در مرحله بعد محققان به بررسی چگونگی تغییرات در مراحل اولیه در ساختار ژنتیکی سلول‌های تی در طول زمان پرداختند. آن‌ها دریافتند که تغییرات اولیه دی‌ان‌ای با قرار گرفتن مداوم در معرض سلول‌های سرطانی تثبیت و تقویت می‌شود و به طور موثر الگوهای بیان ژن ناکارآمد را در سلول‌های تی «حک» می‌کند. این بدان معناست که وقتی سلول‌های تی پس از پنج روز از تومورها جدا شدند و به موش‌های بدون تومور منتقل شدند، همچنان ناکارآمد باقی ماندند.

پیشرفت کشته شدن سلول‌های تی

محققان در مقاله خود نوشتند:‌ در مجموع، تحقیقات ما نشان می‌دهد که سلول‌های تی در تومورها لزوما سخت کار نمی‌کنند و خسته نمی‌شوند. بلکه از همان ابتدا محدود می‌شوند. این به این دلیل است که سیگنال‌های منفی که سلول‌های سرطانی به محیط اطراف خود ارسال می‌کنند، باعث اختلال در عملکرد سلول‌های تی شده و فقدان سیگنال‌های مثبت مانند التهاب منجر به شکست سلول‌های تی می‌شود.

تیم ما اکنون در حال بررسی استراتژی‌هایی برای تحریک مسیرهای التهابی در سلول‌های تی است که با سلول‌های سرطانی مواجه می‌شوند تا آنها را به گونه‌ای فعال کند که گویی در حال مواجهه با عفونت هستند. امید می‌رود که این کار به سلول‌های تی کمک کند تا اهداف سرطانی خود را به طور موثرتری از بین ببرند.